Желудочно-кишечные кровотечения на фоне антитромботической терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца: факторы риска, патогенетические аспекты, лечение

Цель обзора: описать факторы риска, патогенез, подходы к лечению желудочно-кишечных кровотечений (ЖКК) на фоне антитромботической терапии у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС).

Основные положения. Факторами риска ЖКК на фоне антитромботической терапии у пациентов с ИБС служат ЖКК, а также язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки в анамнезе, рефлюкс-эзофагит, наличие H. pylori, воспалительные заболевания кишечника, дивертикулы, геморрой, ангиодисплазия, новообразования желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), возраст >65 лет, сопутствующий прием нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), скорость клубочковой фильтрации <50 мл/мин, высокие дозы прямых пероральных антикоагулянтов (ППОАК) ≥3 баллов по шкале HAS-BLED. Патогенез развития ЖКК на фоне антитромботической терапии связан с системной гипокоагуляцией и местным повреждающим действием этих препаратов. Подходы к лечению ЖКК на фоне терапии ППОАК у больных ИБС определяются тяжестью кровотечения и угрозой для жизни. Помимо стандартных консервативных мероприятий, при необходимости эндоскопического или хирургического гемостаза они включают в тяжелых случаях использование антидотов, подавляющих действие ППОАК, и других специальных препаратов.

Заключение: ЖКК, связанные с терапией АТС у больных ИБС, — серьезная медицинская проблема, значение которой будет возрастать в связи с расширением назначения препаратов этих классов. Назначение АТС требует взвешенного подхода и оценки факторов риска, а их применение — тщательного контроля состояния пациента, своевременного выявления заболеваний ЖКТ и использования рациональных методов профилактики ЖКК.

1. Мороз Е.В., Артемкин Э.Н., Крюков Е.В., Чернецов В.А. Осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта при антитромботической терапии. Общая реаниматология. 2018;14(3):15–26. DOI: 10.15360/1813-9779-2018-3-15-26

2. Valgimigli M., Bueno H., Byrne R.A., Collet J.P., Costa F., Jeppsson A., et al.; ESC Scientific Document Group. 2017 ESC focused update on dual antiplatelet therapy in coronary artery disease developed in collaboration with EACTS. Eur J Cardiothorac Surg. 2018;53(1):34–78. DOI: 10.1093/ejcts/ezx334

3. Mehta S.R., Bainey K.R., Cantor W.J., Lordkipanidzé M., Marquis-Gravel G., Robinson S.D., et al; members of the Secondary Panel. 2018 Canadian Cardiovascular Society/Canadian Association of Interventional Cardiology Focused Update of the Guidelines for the Use of Antiplatelet Therapy. Can J Cardiol. 2018;34(3):214–33. DOI: 10.1016/j.cjca.2017.12.012

4. Siller-Matula J., Huber K., Christ G., Schror K., Kubica J., Herkner H., et al. Impact of clopidogrel loading dose on clinical outcome in patients undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Heart. 2011;97(2):98–105. DOI: 10.1136/hrt.2010.195438

5. Eikelboom J.W., Wallentin L., Connolly S.J., Ezekowitz M., Healey J.S., Oldgren J., et al. Risk of bleeding with 2 doses of dabigatran compared with warfarin in older and younger patients with atrial fibrillation: an analysis of the randomized evaluation of long-term anticoagulant therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2011;123(21):2363–72. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.110.004747

6. Schulman S., Kearon C., Kakkar A.K., Mismetti P., Schellong S., Eriksson H., et al. RE-COVER Study Group. Dabigatran versus warfarin in the treatment of acute venous thromboembolism. N Engl J Med. 2009;361(24):2342–52. DOI: 10.1056/NEJMoa0906598

7. Patel M.R., Mahaffey K.W., Garg J., Pan G., Singer D.E., Hacke W., et al. ROCKET AF Investigators. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(10):883–91. DOI: 10.1056/NEJMoa1009638

8. Giugliano R.P., Ruff C.T., Braunwald E., Murphy S.A., Wiviott S.D., Halperin J.L., et al. ENGAGE AF-TIMI 48 Investigators. Edoxaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2013;369(22):2093–104. DOI: 10.1056/NEJMoa1310907

9. Granger C.B., Alexander J.H., McMurray J.J., Lopes R.D., Hylek E.M., Hanna M., et al. ARISTOTLE Committees and Investigators. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011;365(11):981–92. DOI: 10.1056/NEJMoa1107039

10. Miller C.S., Dorreen A., Martel M., Huynh T., Barkun A.N. Risk of Gastrointestinal Bleeding in Patients Taking Non-Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants: A Systematic Review and Meta-analysis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(11):1674–83. DOI: 10.1016/j.cgh.2017.04.031

11. Кардиоваскулярная профилактика 2017. Российские национальные рекомендации. Российский кардиологический журнал. 2018;23(6):7–122. DOI: 10.15829/1560-4071-2018-6-7-122

12. GUSTO Investigators. An international randomized trial comparing four thrombolytic strategies for acute myocardial infarction. NEJM. 1993;329(10):673–82. DOI: 10.1056/NEJM199309023291001

13. Rao S.V., Pratt C., Berke A., Jaffe A., Ockene I., Schreiber T.L., et al. ThromboLysis in MyocardiaL Infarction (TIMI) TriaL phase-I: hemorrhagic manifestations and changes in pLasma fibrino-gen system and fibrinoLytic system in patients treated with recombinant tissue pLasminogen activator and streptokinase. JACC. 1988;11(1):1–11. DOI: 10.21518/2079-701X-2017-12-138-143

14. Serebruany V.L., Atar D. Assessment of bleeding events in clinical trials — proposal of a new classification. Am J Cardiol. 2007;99(2):288–90. Erratum in: Am J Cardiol. 2007;100(3):562. PMID: 17223436

15. Pisters R., Lane D.A., Nieuwlaat R., de Vos C.B., Crijns H.J., Lip G.Y. A novel user-friendly score (HASBLED) to assess 1-year risk of major bleeding in patients with atrial fibrillation: the Euro Heart Survey. Chest. 2010;138(5):1093–100. DOI: 10.1378/chest.10-0134

16. Vicente V., Martín A., Lecumberri R., Coll-Vinent B., Suero C., González-Porras J.R., et al. Grupo DECOVER. Clinical perspectives on the management of bleeding in patients on oral anticoagulants: the DECOVER Study (DElphi Consensus on oral COagulation and therapy action reVERsal). Emergencias. 2017;29(1):18–26.

17. Lanas-Gimeno A., Lanas A. Risk of gastrointestinal bleeding during anticoagulant treatment. Expert Opin Drug Saf. 2017;16(6):673–85. DOI: 10.1080/14740338.2017.1325870

18. Albaladejo P., Samama C.M., Sié P., Kauffmann S., Mémier V., Suchon P., et al. GIHP-NACO Study Group. Management of Severe Bleeding in Patients Treated with Direct Oral Anticoagulants: An Observational Registry Analysis. Anesthesiology. 2017;127(1):111–20. DOI: 10.1097/ALN.0000000000001631

19. Lauffenburger J.C., Rhoney D.H., Farley J.F., Gehi A.K., Fang G. Predictors of gastrointestinal bleeding among patients with atrial fibrillation after initiating dabigatran therapy. Pharmacotherapy. 2015;35(6):560–8. DOI: 10.1002/phar.1597

20. Ивашкин В.Т., Шептулин А.А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трухманов А.С., Лапина Т.Л. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению эрозивно-язвенных поражений желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных нестероидными противовоспалительными препаратами. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол. 2014;25(6):89–94.

21. Malfertheiner P., Megraud F., O’Morain C.A, Gisbert J.P., Kuipers E.J., Axon A.T., et al. European Helicobacter and Microbiota Study Group and Consensus panel. Management of Helicobacter pylori infectionthe Maastricht V/Florence Consensus Report. Gut. 2017;66(1):6–30. DOI: 10.1136/gutjnl-2016-312288

22. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Яхно Н.Н., Ивашкин В.Т., Чичасова Н.В., Алексеева Л.И. и др. Клинические рекомендации «Рациональное применение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) в клинической практике». Современная ревматология. 2015;9(1):4–23. DOI: 10.14412/1996-7012-2015-1-4-23

23. Cryer B., Feldman M. Effects of very low dose daily, long-term aspirin therapy on gastric, duodenal, and rectal prostaglandin levels and on mucosal injury in healthy humans. Gastroenterology. 1999;117(1):17–25.

24. Antithrombotic Trialists’ Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002;324(7329):71–86. Erratum in: BMJ 2002;324(7330):141.

25. Cooke A.R., Hunt J.N. Absorption of acetylsalicylic acid from unbuffered and buffered gastric contents. Am J Dig Dis. 1970;15(2):95–102. PMID: 4905590

26. Graham D.Y., Smith J.L. Aspirin and the Stomach. Ann Intern Med. 1986;104:390–8. DOI: 10.7326/0003-4819-104-3-390

27. Fork F.T., Lafolie P., Tóth E., Lindgärde F. Gastroduodenal tolerance of 75 mg clopidogrel versus 325 mg aspirin in healthy volunteers. A gastroscopic study. Scand J Gastroenterol. 2000;35(5):464–9.

28. Кириченко А.А., Эбзеева Е.Ю. Ацетилсалициловая кислота при вторичной профилактике сердечно-сосудистых осложнений. Consilium Medicum. 2019;21(5):28–31. DOI: 10.26442/20751753.2019.5.190454

29. Leung W.K., Bjarnason I., Wong V.W., Sung J.J., Chan F.K. Small bowel enteropathy associated with chronic low-dose aspirin therapy. Lancet. 2007;369(9561):614.

30. Endo H., Sakai E., Kato T., Umezawa S., Higurashi T., Ohkubo H., Nakajima A. Small bowel injury in low-dose aspirin users. J Gastroenterol. 2015;50(4):378–86. DOI: 10.1007/s00535-014-1028-x

31. Watanabe T., Sugimori S., Kameda N., Machida H., Okazaki H., Tanigawa T., et al. Small bowel injury by low-dose enteric-coated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol. 2008;6(11):1279–82. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.06.021

32. Smecuol E., Sanchez M., Suarez A., Argonz J.E., Sugai E., Vazquez H., et al. Low-dose aspirin affects the small bowel mucosa: results of a pilot study with a multidimensional assessment. Clin Gastroenterol Hepatol. 2009;7(5):524–9. DOI: 10.1016/j.cgh.2008.12.019; 134-141

33. Utzeri E., Usai P. Role of non-steroidal anti-inflammatory drugs on intestinal permeability and nonalcoholic fatty liver disease. World J Gastroenterol. 2017;23(22):3954–63. DOI: 10.3748/wjg.v23.i22.3954

34. Wallace J.L., Syer S., Denou E., de Palma G., Vong L., McKnight W., et al. Proton pump inhibitors exacerbate NSAID-induced small intestinal injury by inducing dysbiosis. Gastroenterology. 2011;141(4):1314–22, 1322.e1–5. DOI: 10.1053/j.gastro.2011.06.075

35. Endo H., Sakai E., Taniguchi L., Kessoku T., Komiya Y., Ezuka A., et al. Risk factors for small-bowel mucosal breaks in chronic low-dose aspirin users: data from a prospective multicenter capsule endoscopy registry. Gastrointest Endosc. 2014;80(5):826–34. DOI: 10.1016/j.gie.2014.03.024

36. Iwamoto J., Mizokami Y., Saito Y., Shimokobe K., Honda A., Ikegami T., et al. Small-bowel mucosal injuries in low-dose aspirin users with obscure gastrointestinal bleeding. World J Gastroenterol. 2014;20(36):13133–8. DOI: 10.3748/wjg.v20.i36.13133

37. Каратеев А.Е., Мороз Е.В., Крюков Е.В. Поражение тонкой кишки, ассоциированное с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Альманах клинической медицины. 2019;47(6):559–67. DOI: 10.18786/2072-0505-2019-47-048

38. Bjarnason I., Scarpignato C., Holmgren E., Olszewski M., Rainsford K.D., Lanas A. Mechanisms of Damage to the Gastrointestinal Tract From Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs. Gastroenterology. 2018;154(3):500–14. DOI: 10.1053/j.gastro.2017.10.049

39. Каратеев А.Е., Насонов Е.Л., Ивашкин В.Т., Мартынов А.И., Яхно Н.Н., Арутюнов Г.П. и др. Рациональное использование нестероидных противовоспалительных препаратов. Клинические рекомендации. Научно-практическая ревматология. 2018;56:1–29. DOI: 10.14412/1995-4484-2018-1-29

40. Bhatt D.L., Scheiman J., Abraham N.S., Antman E.M., Chan F.K., Furberg C.D., et al. American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. ACCF/ACG/AHA 2008 expert consensus document on reducing the gastrointestinal risks of antiplatelet therapy and NSAID use: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Clinical Expert Consensus Documents. Circulation. 2008;118(18):1894–909. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.108.191087

41. Wallentin L., Becker R.C., Budaj A., Cannon C.P., Emanuelsson H., Held C., Horrow J., Husted S., James S., Katus H., Mahaffey K.W., Scirica B.M., Skene A., Steg P.G., Storey R.F., Harrington R.A.; PLATO Investigators, Freij A, Thorsén M. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361(11):1045–57. DOI: 10.1056/NEJMoa0904327

42. Montalescot G., Wiviott S.D., Braunwald E., Murphy S.A., Gibson C.M., McCabe C.H., et al. Prasugrel compared with clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary intervention for ST-elevation myocardial infarction (TRITON-TIMI 38): double-blind, randomised controlled trial. Lancet. 2009;373(9665):723–31. DOI: 10.1016/S0140-6736(09)60441-4

43. Cheung K.S., Leung W.K. Gastrointestinal bleeding in patients on novel oral anticoagulants: Risk, prevention and management. World J Gastroenterol. 2017;23(11):1954–63. DOI: 10.3748/wjg.v23.i11.1954

44. Desai J., Kolb J.M., Weitz J.I., Aisenberg J. Gastrointestinal bleeding with the new oral anticoagulants — defining the issues and the management strategies. Thromb Haemost. 2013;110(2):205–12. DOI: 10.1160/TH13-02-0150

45. Kundu A., Sardar P., Sen P., Chatterjee S., Huston J., Nairooz R., et al. Patient Taking A Novel Oral Anticoagulant Presents With Major GI Bleeding. J Atr Fibrillation. 2015;8(3):1218. DOI: 10.4022/jafib.1218

46. Desai J., Granger C.B., Weitz J.I., Aisenberg J. Novel oral anticoagulants in gastroenterology practice. Gastrointest Endosc. 2013;78(2):227–39. DOI: 10.1016/j.gie.2013.04.179

47. Blech S., Ebner T., Ludwig-Schwellinger E., Stangier J., Roth W. The metabolism and disposition of the oral direct thrombin inhibitor, dabigatran, in humans. Drug Metab Dispos. 2008;36(2):386–99.

48. Toya Y., Nakamura S., Tomita K., Matsuda N., Abe K., Abiko Y., et al. Dabigatran-induced esophagitis: The prevalence and endoscopic characteristics. J Gastroenterol Hepatol. 2016;31(3):610–4. DOI: 10.1111/jgh.13024

49. Thomopoulos K.C., Mimidis K.P., Theocharis G.J., Gatopoulou A.G., Kartalis G.N., Nikolopoulou V.N. Acute upper gastrointestinal bleeding in patients on long-term oral anticoagulation therapy: endoscopic findings, clinical management and outcome. World J Gastroenterol. 2005;11(9):1365–8.

50. Rubin T.A., Murdoch M., Nelson D.B. Acute GI bleeding in the setting of supratherapeutic international normalized ratio in patients taking warfarin: endoscopic diagnosis, clinical management, and outcomes. Gastrointest Endosc. 2003;58(3):369–73.

51. Endo H., Hosono K., Inamori M., Nozaki Y., Yoneda K., Fujita K., et al. Characteristics of small bowel injury in symptomatic chronic low-dose aspirin users: the experience of two medical centers in capsule endoscopy. J Gastroenterol. 2009;44(6):544–9. DOI: 10.1007/s00535-009-0040-z

52. Балабанцева А.П., Каратеев А.E. Частота и клинико-эндоскопические особенности сочетанных НПВП-индуцированных гастроинтестинальных повреждений. Современная ревматология. 2018;12(4):95–100. DOI: 10.14412/1996-7012-2018-4-95-100.

53. Вахрушев Я.М., Загребина Е.А. Энтеропатия, индуцированная нестероидными противовоспалительными препаратами (патогенез, диагностика, лечение). Терапевтический архив. 2012;(5):74–9. ISSN: 2309-5342

54. Rao S.V., Eikelboom J., Steg P.G., Lincoff A.M., Weintraub W.S., Bassand J.P., et al., Academic Bleeding Consensus Multidisciplinary Working Group. Standardized reporting of bleeding complications for clinical investigations in acute coronary syndromes: a proposal from the academic bleeding consensus (ABC) multidisciplinary working group. Am Heart J. 2009;158(6):881–6.e1. DOI: 10.1016/j.ahj.2009.10.008

55. Flack K.F., Desai J., Kolb J.M., Chatterjee P., Wallentin L.C., Ezekowitz M., et al. Major Gastrointestinal Bleeding Often Is Caused by Occult Malignancy in Patients Receiving Warfarin or Dabigatran to Prevent Stroke and Systemic Embolism From Atrial Fibrillation. Clin Gastroenterol Hepatol. 2017;15(5):682–90. DOI: 10.1016/j.cgh.2016.10.011

56. Sostres C., Gargallo C.J., Arroyo M.T., Lanas A. Adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs, aspirin and coxibs) on upper gastrointestinal tract. Best Pract Res Clin Gastroenterol. 2010;24(2):121–32. DOI: 10.1016/j.bpg.2009.11.005

57. Барановский А.Ю. Диагностика, профилактика и лечение НПВП-индуцированной колонопатии. Эксп клин гастроэнтерол. 2017:146(10);4–14. DOI: 10.31146/1682-8658-ecg

58. Goldstein J.L., Eisen G.M., Lewis B., Gralnek I.M., Zlotnick S., Fort J.G. on behalf of the investigators. Video capsule endoscopy to prospectively assess small bowel injury with celecoxib, naproxen plus omeprazole, and placebo. Clin Gastroenterol Hepatol. 2005;3(2):133–41. DOI: 10.1016/S1542-3565(04)00619-6.16

59. Tai F.W.D., McAlindon M.E. NSAIDs and the small bowel. Curr Opin Gastroenterol. 2018;34(3):175–82. DOI: 10.1097/MOG.0000000000000427

60. Sands G., Shell B., Zhang R. Adverse events in patients with blood loss: a pooled analysis of 51 clinical studies from the celecoxib clinical trial database. Open Rheumatol J. 2012;6:44–9. DOI: 10.2174/1874312901206010044

61. Канорский С.Г., Гиляревский С.Р., Тарасов А.В., Жук В.С., Явелов И.С. Новые рекомендации EHRA по антикоагулянтной терапии у больных с фибрилляцией предсердий: комментарии российских экспертов. Международный журнал сердца и сосудистых заболеваний. 2018;6(19):44–56. DOI: 10.15829/2311-1623-6-19

62. Маев И.В., Кучерявый Ю.А., Оганесян Т.С. Диагностика и лечение неварикозных кровотечений из верхних отделов желудочно-кишечного тракта: взгляд врача общей практики. Фарматека. 2011;2:32–9. ISSN: 2414–9128

63. Steffel J., Verhamme P., Potpara T., Albaladejo P., Antz M., Desteghe L., et al. The 2018 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. European Heart Journal. 2018;39(16):1330–93. DOI: 10.1093/eurheartj/ehy136

64. Radaelli F., Dentali F., Repici A., Amato A., Paggi S., Rondonotti E., Dumonceau J.M. Management of anticoagulation in patients with acute gastrointestinal bleeding. Dig Liver Dis. 2015;47(8):621–7. DOI: 10.1016/j.dld.2015.03.029

65. Biecker E. Diagnosis and therapy of non-variceal upper gastrointestinal bleeding. World J Gastrointest Pharmacol Ther. 2015;6(4):172–82. DOI: 10.4292/wjgpt.v6.i4.172

66. Green F.W. Jr., Kaplan M.M., Curtis L.E., Levine P.H. Effect of acid and pepsin on blood coagulation and platelet aggregation. A possible contributor prolonged gastroduodenal mucosal hemorrhage. Gastroenterology. 1978;74(1):38–43.

67. Маев И.В., Гончаренко А.Ю., Дичева Д.Т., Андреев Д.Н., Швыдко В.С., Бурагина Т.А. Лечение язвенных кровотечений и профилактика их рецидивов: взгляд терапевта. Медицинский Совет. 2013;(10):22–6. DOI: 10.21518/2079-701X-2013-10-22-26

68. Barkun A.N., Bardou M., Kuipers E.J., Sung J., Hunt R.H., Martel M., Sinclair P., International Consensus Upper Gastrointestinal Bleeding Conference Group. International consensus recommendations on the management of patients with nonvariceal upper gastrointestinal bleeding. Ann Intern Med. 2010;152(2):101–13. DOI: 10.7326/0003-4819-152-2-201001190-00009

69. Barkun A.N., Almadi M., Kuipers E.J., Laine L., Sung J., Tse F., et al. Management of Nonvariceal Upper Gastrointestinal Bleeding: Guideline Recommendations From the International Consensus Group. Ann Intern Med. 2019;171(11):805–22. DOI: 10.7326/M19-1795

70. Маев И.В., Самсонов А.А., Андреев Д.Н. Желудочнокишечные кровотечения: клиника, диагностика и лечение. Фарматека. 2014;2:47–53. ISSN: 2414–9128

71. Almegren M. Reversal of direct oral anticoagulants. Vasc Health Risk Manag. 2017;13:287–92. DOI: 10.2147/VHRM.S138890

72. Tummala R., Kavtaradze A., Gupta A., Ghosh R.K. Specific antidotes against direct oral anticoagulants: A comprehensive review of clinical trials data. Int J Cardiol. 2016;214:292–8. DOI: 10.1016/j.ijcard.2016.03.056

73. Pollack C.V. Jr., Reilly P.A., van Ryn J., Eikelboom J.W., Glund S., Bernstein R.A., et. al Idarucizumab for Dabigatran Reversal — Full Cohort Analysis. N Engl J Med. 2017;377(5):431–41. DOI: 10.1056/NEJ-Moa1707278

74. Connolly S.J., Milling T.J. Jr., Eikelboom J.W., Gibson C.M., Curnutte J.T., Gold A., ANNEXA-4 Investigators. Andexanet alfa for acute major bleeding associated with factor Xa inhibitors. N Engl J Med. 2016;375(12):1131–41. DOI: 10.1056/NEJMoa1607887