Протяженные перестройки в генах, ответственных за развитие семейного аденоматоза толстой кишки, MUTYH-ассоциированного полипоза и синдрома Пейтца–Егерса у российских пациентов

Цель исследования: поиск протяженных перестроек в генах, ответственных за развитие семейного аденоматоза толстой кишки, MUTYH-ассоциированного полипоза и синдрома Пейтца—Егерса.

Материалы и методы. Для исследования крупных перестроек использовали метод MLPA. Общее число пациентов составило 135 человек (83 — пациенты с клиническим диагнозом «семейный аденоматоз толстой кишки», 18 — с подозрением на MUTYH-ассоциированный полипоз, 34 — с клиническим диагнозом «синдром Пейтца–Егерса»).

Результаты. Среди 83 пациентов с диагнозом классической формы семейного аденоматоза толстой кишки в гене APC обнаружено 7 крупных делеций и 1 крупная дупликация, что составило 9,6 % (8/83). У 18 пациентов с подозрением на наличие MUTYH-ассоциированного полипоза крупных перестроек в гене MUTYH не обнаружено. Среди 34 пациентов, страдающих синдромом Пейтца—Егерса, выявлены 4 крупные делеции, что составило 12 % (4/34).

Выводы. Впервые показана целесообразность включения в рутинную ДНК-диагностику российских пациентов с различными наследственными полипозными синдромами метода детекции крупных перестроек, что позволит поднять суммарную частоту обнаруженных патогенных вариантов в генах APC и STK11 выше 90 %. При этом необходимость поиска протяженных делеций/дупликаций в гене MUTYH неоправданна.

1. Siegel R.L., Miller K.D., Fedewa S.A., Ahnen D.J., Meester R.G.S., Barzi A., et al. Colorectal cancer statistics, 2017. CA: a Cancer Journal for Clinicians. 2017;67(3):177–93. DOI: 10.3322/caac.21387

2. Sung H., Ferlay J., Siegel R.L., Laversanne M., Soerjomataram I., Jemal A., et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA: a Cancer Journal for Clinicians. 2021;71(3):209–49. DOI: 10.3322/caac.21660

3. Stoffel E.M., Murphy C.C. Epidemiology and Mechanisms of the Increasing Incidence of Colon and Rectal Cancers in Young Adults. Gastroenterology. 2020;158(2):341–53. DOI: 10.1053/j.gastro.2019.07.055

4. Ma H., Brosens L.A.A., Offerhaus G.J.A., Giardiello F.M., de Leng W.W.J., Montgomery E.A.. Pathology and genetics of hereditary colorectal cancer. Review. Pathology. 2018;50(1):49–59. DOI: 10.1016/j.pathol.2017.09.004

5. Ghadamyari F., Heidari M.M., Zeinali S., Khatami M., Merat S., Bagherian H., et al. Mutational screening through comprehensive bioinformatics analysis to detect novel germline mutations in the APC gene in patients with familial adenomatous polyposis (FAP). Journal of Clinical Laboratory Analysis. 2021;35(5):e23768. DOI: 10.1002/jcla.23768

6. GeneCards. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=APC

7. OMIM. https://omim.org/entry/175100

8. HGMD Professional 2022.2. https://digitalinsights.qiagen.com/products-overview/clinical-insights-portfolio/human-gene-mutation-database/

9. Цуканов А.С., Шубин В.П., Кузьминов А.М., Тобоева М.Х., Савельева Т.А., Кашников В.Н. и др. Дифференциальный диагноз MUTYH-ассоциированного полипоза и спорадических полипов толстой кишки. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2018;28(6):51–57. DOI: 10.22416/1382-4376-2018-28-6-51-57

10. Тобоева М.Х., Шелыгин Ю.А., Фролов С.А., Кузьминов А.М., Цуканов А.С. MUTYH-ассоциированный полипоз толстой кишки. Терапевтический архив. 2019;91(2):97–100. DOI: 10.26442/00403660.2019.02.000124

11. OMIM. https://omim.org/entry/608456

12. GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK107219/

13. GeneCards. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=MUTYH

14. GeneReviews. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1266/

15. Савельева Т.А., Пикунов Д.Ю., Кузьминов А.М., Цуканов А.С. Синдром Пейтца – Егерса: что стало известно за 125 лет изучения? (обзор литературы). Колопроктология. 2021;20(2):85-96. DOI: 10.33878/2073-7556-2021-20-2-85-96

16. GeneCards. https://www.genecards.org/cgi-bin/carddisp.pl?gene=STK11

17. Цуканов А.С. Стратегия комплексного молекулярно-генетического изучения наследственных форм колоректального рака у российских пациентов: автореф. дис. … докт. мед. наук. М.: ФГБУ «МГНЦ», 2017. 48 с.

18. MRC Holland. https://www.mrcholland.com/

19. Papp J., Kovacs ME., Matrai Z., Orosz E., Kásler M., Børresen-Dale A.-L., et al. Contribution of APC and MUTYH mutations to familial adenomatous polyposis susceptibility in Hungary. Fam Cancer. 2016;15(1):85–97. DOI: 10.1007/s10689-015-9845-5

20. Torrezan G.T., da Silva F.C.C., Santos É.M.M., Krepischi A.C,V., Achatz M.I.W., Junior S.A., et al. Mutational spectrum of the APC and MUTYH genes and genotype–phenotype correlations in Brazilian FAP, AFAP, and MAP patients. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:54. DOI: 10.1186/1750-1172-8-54

21. Gómez-Fernández N., Castellví-Bel S., Fernández-Rozadilla C., Balaguer F., Muñoz J., Madrigal I., et al. Molecular analysis of the APC and MUTYH genes in Galician and Catalonian FAP families: a different spectrum of mutations? BMC Med Genet. 2009;10:57. DOI: 10.1186/1471-2350-10-57

22. Meuller J., Kanter-Smoler G., Nygren A.O.H., Errami A., Grönberg H., Holmberg E., et al. Identification of genomic deletions of the APC gene in familial adenomatous polyposis by two independent quantitative techniques. Genet Test. 2004;8(3):248–256. DOI: 10.1089/gte.2004.8.248

23. Sheng J.Q., Cui W.J., Fu L., Jin P., Han Y., Li S.-J., et al. APC gene mutations in Chinese familial adenomatous polyposis patients. World J Gastroenterol. 2010;16(12): 1522 –1526. DOI: 10.3748/wjg.v16.i12.1522

24. Michils G., Tejpar S., Thoelen R., van Cutsem E., Vermeesch J.R., Fryns J.-P., et al. Large deletions of the APC gene in 15 % of mutation-negative patients with classical polyposis (FAP): A Belgian study. Hum Mutat. 2005;25(2):125–134. DOI: 10.1002/humu.20122

25. Kerr S.E., Thomas C.B., Thibodeau S.N., Ferber M.J., Halling K.C. APC germline mutations in individuals being evaluated for familial adenomatous polyposis: a review of the Mayo Clinic experience with 1591 consecutive tests. J Mol Diagn. 2013;15(1):31–43. DOI: 10.1016/j.jmoldx.2012.07.005

26. Fostira F., Thodi G., Sandaltzopoulos R., Fountzilas G., Yannoukakos D. Mutational spectrum of APC and genotype-phenotype correlations in Greek FAP patients. BMC Cancer. 2010;10:389.

27. Tsukanov A.S., Zabnenkova V.V., Shubin V.P., Pikunov D.Y., Savelyeva T.A., Kuzminov A.M., et al. Identification of large deletions in the APC gene in Russian patients with familial adenomatous polyposis. Neoplasma. 2020;67(6):1343–1348. DOI: 10.4149/neo_2020_191230N1351

28. Farahani R.K., Haghighi M.M., Aghdaei H.A., Keshavarzi F., Taleghani M.Y., Goodarzi F., et al. Adenomatous polyposis coli gene large deletions in Iranian patients with familial adenomatous polyposis. Indian J Cancer. 2014;51(3):352–7. DOI: 10.4103/0019-509X.146758

29. Volikos E., Robinson J., Aittomäki K., Mecklin J.-P., Järvinen H., Westerman A.M., et al. LKB1 exonic and whole gene deletions are a common cause of Peutz – Jeghers syndrome. J Med Genet. 2006;43(5):e18. DOI: 10.1136/jmg.2005.039875

30. De Leng W.W.J., Jansen M., Carvalho R., Polak M., Musler A.R., Milne A.N.A., et al. Genetic defects underlying Peutz-Jeghers syndrome (PJS) and exclusion of the polarity-associated MARK/Par1 gene family as potential PJS candidates. Clin Genet. 2007;72(6):568–73. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2007.00907.x

31. Zheng B., Wang C., Jia Z., Liu Z., Li M., Jin Y., et al. A Clinical and Molecular Genetic Study in 11 Chinese Children With Peutz – Jeghers Syndrome. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017;64(4):559–64. DOI: 10.1097/MPG.0000000000001316

32. Aretz S., Stienen D., Uhlhaas S., Loff S., Back W., Pagenstecher C., et al. High proportion of large genomic STK11 deletions in Peutz – Jeghers syndrome. Hum Mutat. 2005;26(6):513–9. DOI: 10.1002/humu.20253

33. Chow E., Meldrum C.J., Crooks R., Macrae F., Spigelman A.D., Scott R.J. An updated mutation spectrum in an Australian series of PJS patients provides further evidence for only one gene locus. Clin Genet. 2006;70(5):409–14. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2006.00704.x

34. Papp J., Kovacs M.E., Solyom S., Kasler M., Børresen-Dale A.-L., Olah E. High prevalence of germline STK11 mutations in Hungarian Peutz – Jeghers Syndrome patients. BMC Med Genet. 2010;11:169. DOI: 10.1186/1471-2350-11-169

35. Orellana P., López-Köstner F., Heine C., Suazo C., Pinto E., Church J., et al. Large deletions and splicing-site mutations in the STK11 gene in Peutz – Jeghers Chilean families. Clin Genet. 2013;83(4):365–9. DOI: 10.1111/j.1399-0004.2012.01928.x