Влияние прукалоприда и мультиштаммового пробиотика на клиническую картину, состав кишечной микробиоты, психоэмоциональный статус, когнитивную функцию и качество жизни у пациенток с функциональным запором

Цель: изучить у пациенток с функциональным запором (ФЗ) взаимосвязь между выраженностью клинических симптомов, особенностями метаболизма триптофана, составом кишечной микробиоты, качеством жизни, состоянием психоэмоциональной и когнитивной сфер, а также оценить способность прукалоприда в качестве монотерапии и в составе комбинированной терапии с мультиштаммовым пробиотиком оказывать влияние на данные показатели.

Материалы и методы. В исследование включены 70 пациенток с ФЗ, которые были рандомизированы в две равные группы: пациентки группы ФЗ-П получали прукалоприд в дозе 2 мг ежедневно на протяжении 8 недель, а пациентки группы ФЗ-ПП — прукалоприд в аналогичной дозе вместе с мультиштаммовым пробиотиком (Bifidobacterium bifidum, Bifidobacterium longum, Bifidobacterium infantis, Lactobacillus rhamnosus не менее 1×10⁹ КОЕ каждого штамма в капсуле) по 1 капсуле 3 раза в день в течение 8 недель. На этапе включения, а также через 2, 4 и 8 недель у групп оценивались кратность дефекации в неделю, форма стула (с применением Бристольской шкалы формы кала), выраженность вздутия живота и боли в животе на фоне вздутия (использовалась визуальная аналоговая шкала), а также наличие необходимости в дополнительном натуживании, ощущения неполной и затрудненной дефекации. До и после лечения всем участницам исследования проводилась оценка уровней интерлейкина-1β, кортизола, мозгового нейротрофического фактора, триптофана, кинуренина, кинуреновой кислоты, сывороточного и тромбоцитарного серотонина. Для оценки состояния психоэмоциональной сферы применялись тест Спилбергера — Ханина (State-Trait Anxiety Inventory, STAI), шкала Гамильтона для оценки депрессии (Hamilton Rating Scale for Depression, HDRS), четырехмерный опросник для оценки дистресса, депрессии, тревоги и соматизации (Dutch Four-Dimensional Symptoms Questionnaire, 4DSQ), шкала для краткой оценки когнитивного статуса (Brief Assessment of Cognition in Schizophrenia, BACS), опросник для оценки качества жизни (SF-36). Состав кишечной микробиоты в образцах кала определялся с помощью секвенирования 16S рРНК.

Результаты. Исследование завершили 34 пациентки в группе ФЗ-П и 30 пациенток в группе ФЗ-ПП. Вздутие живота прямо коррелировало с выраженностью соматизации (r = 0,25; p < 0,005) и обратно — с уровнем кортизола (r = –0,29; p < 0,05). Выраженность боли в животе прямо коррелировала с уровнем ситуативной и личностной тревожности (STAI), дистресса, тревоги и соматизации (4DSQ) (r = 0,32, p < 0,05; r = 0,28, p < 0,05; r = 0,31, p < 0,05; r = 0,26, p < 0,05; r = 0,35, p < 0,005 соответственно), и обратно — с показателями жизнеспособности, эмоционального состояния и психического здоровья (r = –0,28, p < 0,05; r = –0,32, p < 0,01;  r = –0,30, p < 0,05 соответственно). Тип формы стула обратно коррелировал с уровнем кинуренина (r = –0,27; p < 0,05) и кинуреновой кислоты (r = –0,26; p < 0,05). Наличие ощущения неполного опорожнения коррелировало с выраженностью депрессии по опроснику HDRS (r = 0,27; p < 0,05) и ситуативной тревожности (r = 0,25; p < 0,05). Ощущение затрудненной эвакуации прямо коррелировало с уровнем интерлейкина-1β (r = 0,25;  p < 0,05) и дистресса (r = 0,27, p < 0,05) и обратно — с соотношением плазмоцитарного серотонина к кинуренину (r = –0,27; p < 0,05). Показатели кратности дефекации в неделю и наличия необходимости в дополнительном натуживании статистически значимо не коррелировали ни с одной из переменных. Возраст участниц исследования, длительность заболевания и когнитивные показатели не продемонстрировали достоверной корреляции с выраженностью симптомов ФЗ. При оценке состава кишечной микробиоты выявлены различные корреляции с симптомами ФЗ, наиболее значимой из которых являлась прямая корреляция уровня бактерий семейства Ruminococcaceae с выраженностью вздутия живота (r = 0,39; p < 0,05). После рандомизации образованные группы достоверно не различались по оцениваемым клиническим, лабораторным и психометрическим показателям, качеству жизни, возрасту и длительности заболевания (p > 0,05). На фоне лечения в обеих группах достоверно улучшились все показатели клинической картины, однако в группе ФЗ-П наблюдалось более выраженное уменьшение боли в животе (p < 0,005) и ощущения неполного опорожнения (р < 0,05). Только в группе ФЗ-П наблюдалось значимое улучшение когнитивной функции, при этом общий балл и результаты тестов опросника BACS «Семантическая и речевая беглость», «Шифровка» и «Башни Лондона» оказались достоверно выше, чем в группе ФЗ-ПП (p < 0,0001, p < 0,05, p < 0,05 и p < 0,0001 соответственно). Качество жизни, напротив, оказалось значимо выше в группе ФЗ-ПП за счет показателей «Жизнеспособность» (p < 0,05), «Эмоциональное состояние» (p < 0,001) и «Психическое здоровье» (p < 0,05). Ключевым различием состава кишечной микробиоты между группами в исходе лечения оказалось изменение численности представителей порядка Lactobacillales за счет семейства Streptococcaceae, которые увеличились в группе ФЗ-П и уменьшились в группе ФЗ-ПП (p < 0,05). В группе ФЗ-ПП также значимо увеличилось количество представителей семейства Ruminococcaceae (p < 0,05), а также других бактерий, обладающих способностью синтезировать короткоцепочечные жирные кислоты. Нежелательные явления на фоне терапии на протяжении всего периода наблюдения не были отмечены ни в одной группе.

Заключение. Нарушение постоянства компонентов оси «микробиота — кишечник — мозг» при ФЗ тесно сопряжено с клинической картиной заболевания. Эффективность прукалоприда в качестве монотерапии и в комбинации с мультиштаммовым пробиотиком в отношении клинической картины ФЗ развивается за счет влияния на компоненты оси «микробиота — кишечник —  мозг», не связанные напрямую с патогенезом ФЗ, при этом данные подходы оказывают разнонаправленное влияние на когнитивную функцию, качество жизни и численность отдельных представителей типа Firmicutes (Bacillota).

1. Włodarczyk J., Waśniewska A., Fichna J., Dziki A., Dziki Ł., Włodarczyk M. Current overview on clinical management of chronic constipation. J Clin Med. 2021;10(8):1738. DOI: 10.3390/jcm10081738

2. Liang J., Zhao Y., Xi Y., Xiang C., Yong C., Huo J., et al. Association between depression, anxiety symptoms and gut microbiota in Chinese elderly with functional constipation. Nutrients. 2022;14(23):5013. DOI: 10.3390/nu14235013

3. Ульянин А.И., Полуэктова Е.А., Кудрявцева А.В., Морозова М.А., Шифрин О.С., Алексеев А.А. и др. Кишечная микробиота, метаболизм триптофана, качество жизни, психоэмоциональные и когнитивные нарушения при функциональном запоре. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2025;35(4):71–87. DOI: 10.22416/1382-43762025-35-4-71-87

4. Ивашкин В.Т., Шелыгин Ю.А., Маев И.В., Шептулин А.А., Алешин Д.В., Ачкасов С.И. и др. Диагностика и лечение запора у взрослых (Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации и Ассоциации колопроктологов России). Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2020;30(6):69–85. DOI: 10.22416/1382-4376-2020-30-6-69-85

5. Sajid M.S., Hebbar M., Baig M.K., Li A., Philipose Z. Use of prucalopride for chronic constipation: A systematic review and meta-analysis of published randomized, controlled trials. J Neurogastroenterol Motil. 2016;22(3):412–22. DOI: 10.5056/jnm16004

6. Ивашкин В.Т., Горелов А.В., Абдулганиева Д.И., Алексеева О.П., Алексеенко С.А., Барановский А.Ю. и др. Методические рекомендации Научного сообщества по содействию клиническому изучению микробиома человека (НСОИМ) и Российской гастроэнтерологической ассоциации (РГА) по применению пробиотиков, пребиотиков, синбиотиков, метабиотиков и обогащенных ими функциональных пищевых продуктов для лечения и профилактики заболеваний гастроэнтерологического профиля у взрослых и детей. Российский журнал гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. 2024;34(4):113–36. DOI: 10.22416/1382-4376-2024-117-312

7. Zhang C., Jiang J., Tian F., Zhao J., Zhang H., Zhai Q., et al. Meta-analysis of randomized controlled trials of the effects of probiotics on functional constipation in adults. Clin Nutr. 2020;39(10):2960–9. DOI: 10.1016/j.clnu.2020.01.005

8. Ivashkin V., Drapkina O., Poluektova Ye., Kuchumova S., Sheptulin A., Shifrin O. The effect of a multi-strain probiotic on the symptoms and small intestinal bacterial overgrowth in constipation-predominant irritable bowel syndrome: A randomized, simple-blind, placebo-controlled trial. American Journal of Clinical Medicine Research. 2015;3(2):18–23. DOI: 10.12691/ajcmr-3-2-1

9. de Cates A.N., Wright L.C., Martens M.A.G., Gibson D., Türkmen C., Filippini N., et al. Déjà-vu? Neural and behavioural effects of the 5-HT4 receptor agonist, prucalopride, in a hippocampal-dependent memory task. Transl Psychiatry. 2021;11(1):497. DOI: 10.1038/s41398-021-01568-4

10. de Cates A.N., Martens M.A.G., Wright L.C., Gould van Praag C.D., Capitão L.P., Gibson D., et al. The effect of the 5-HT4 agonist, prucalopride, on a functional magnetic resonance imaging faces task in the healthy human brain. Front Psychiatry. 2022;13:859123. DOI: 10.3389/fpsyt.2022.859123

11. Conde K., Fang S., Xu Y. Unraveling the serotonin saga: From discovery to weight regulation and beyond — a comprehensive scientific review. Cell Biosci. 2023;13(1):143. DOI: 10.1186/s13578-023-01091-7

12. Fusco W., Lorenzo M.B., Cintoni M., Porcari S., Rinninella E., Kaitsas F., et al. Short-chain fatty-acid-producing bacteria: Key components of the human gut microbiota. Nutrients. 2023;15(9):2211. DOI: 10.3390/nu15092211

13. Zhou Y., Chen C., Yu H., Yang Z. Fecal microbiota changes in patients with postpartum depressive disorder. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:567268. DOI: 10.3389/fcimb.2020.567268

14. Liu D., Xie L-S., Lian S., Li K., Yang Y., Wang W-Z., et al. Anaerostipes hadrus, a butyrate-producing bacterium capable of metabolizing 5-fluorouracil. mSphere. 2024;9(4):e0081623. DOI: 10.1128/msphere.00816-23

15. Dezfouli M.A., Rashidi S.K., Yazdanfar N., Khalili H., Goudarzi M., Saadi A., et al. The emerging roles of neuroactive components produced by gut microbiota. Mol Biol Rep. 2024;52(1):1. DOI: 10.1007/s11033-024-10097-4

16. Endo A., Tanno H., Kadowaki R., Fujii T., Tochio T. Extracellular fructooligosaccharide degradation in Anaerostipes hadrus for co-metabolism with non-fructooligosaccharide utilizers. Biochem Biophys Res Commun. 2022;613:81–6. DOI: 10.1016/j.bbrc.2022.04.134

17. Schoemaker M.H., Hageman J.H.J., Ten Haaf D., Hartog A., Scholtens P.A.M.J., Boekhorst J., et al. Prebiotic galacto-oligosaccharides impact stool frequency and fecal microbiota in self-reported constipated adults: A randomized clinical trial. Nutrients. 2022;14(2):309. DOI: 10.3390/nu14020309

18. Zhuang M., Shang W., Ma Q., Strappe P., Zhou Z. Abundance of probiotics and butyrate-production microbiome manages constipation via short-chain fatty acids production and hormones secretion. Mol Nutr Food Res. 2019;63(23):e1801187. DOI: 10.1002/mnfr.201801187

19. Yu H., Wan X., Yang M., Xie J., Xu K., Wang J., et al. A large-scale causal analysis of gut microbiota and delirium: A Mendelian randomization study. J Affect Disord. 2023;329:64–71. DOI: 10.1016/j.jad.2023.02.078

20. Abdelsalam N.A., Hegazy S.M., Aziz R.K. The curious case of Prevotella copri. Gut Microbes. 2023;15(2):2249152. DOI: 10.1080/19490976.2023.2249152

21. Zheng S., Zhu Y., Wu W., Zhang Q., Wang Y., Wang Z., et al. A correlation study of intestinal microflora and first-episode depression in Chinese patients and healthy volunteers. Brain Behav. 2021;11(8):e02036. DOI: 10.1002/brb3.2036

22. Ouabbou S., Jian C., Ávila-Aguirre A., Raventós H., Salonen A. Description of the fecal microbiota of siblings from Costa Rica with and without affective and psychotic disorders. J Affect Disord Reports. 2021;4:100081. DOI: 10.1016/j.jadr.2021.100081